مترجم: حبیب الله علیخانی
منبع:راسخون
 
سیستم های زنده به خودی خود و در شرایط متغیر، نسبت به محرک های خارجی، تطبیق پیدا می کنند. متخصصین پلیمر سعی دارند تا این رفتار را تقلید کرده و از آن در ایجاد پلیمرهایی استفاده کنند که پلیمر هوشمند نامیده می شود. این پلیمرها، پلیمرهایی هستند که متحمل تغییرات فیزیکی، شیمیایی و گسترده ای می شوند. این تغییر در پاسخ تغییرات خارجی ایجاد شده در شرایط محیطی (مانند دما، pH، نور، میدان مغناطیسی و الکتریکی، فاکتورهای یونی، مولکول های بیولوژیکی و ...) می باشد. پلیمرهای هوشمند دارای کاربردهای خوبی در زمینه ی بیومدیکال می باشد مانند سیستم های تحویل مربوط به عوامل درمانی، داربست های مهندسی بافت، حمایت کننده های کشت سلولی، وسایل جداسازی بیولوژیکی، سنسورها و سیستم های محرک. این مقاله بر روی پلیمرهای حساس به pH و حساس به دما، می باشد. همچنین کاربردهای متداول و جدید آنها در بیومواد، تحویل دارویی و مهندسی بافت نیز بیان شده است. مواد با پاسخ دوگانه، همچنین معرفی خواهند شد که علت این معرفی، پتانسیل بالایی این مواد در کاربردهایی است که در زمینه ی بیومدیکال دارند.

مقدمه

سیستم های پلیمری حساس به تحریک و یا سیستم های پلیمری هوشمند با تغییرات کوچک در محیط، تغییر قابل توجهی در خواص پیدا می کنند. مهم ترین این سیستم ها از نقطه نظر بیومدیکال، آنهایی هستند که نسبت به pH و یا دما حساس هستند. بدن انسان در طول دستگاه گوارش، دارای pH های مختلفی است. این تغییر در pH همچنین در سایر بافت ها (مثلا در تومورها) و اجزای داخل سلولی نیز مشاهده می شود. پلیمرهای حساس به گرما که دارای دمای تغییر نزدیک به مقادیر فیزیولوژیکی، مانند پلی (N- ایزوپروپیل آکریل آمید) (PNIPAm) قابلیت های زیادی را در زمینه ی بیومدیکال، ایجاد می کنند. در ادامه در مورد این مباحث، صحبت خواهد شد.
برهمکنش های پلیمر به پلیمر و پلمر با حلال (در کاربردهای بیومدیکال، این حلال ها، اغلب آب هستند)، موجب یک تغییر جداکننده در گستره های مختلف pH و دماهای مختلف می شود. این مسئله موجب انتقال زنجیره ای میان حالت های پیچه ای متراکم و گسترده، می شود. در مورد پلیمرهای حساس به pH، المان کلیدی سیستم، وجود بخش های یونی هستند که قابلیت یونیزه شدن را دارند و اندکی اسیدی یا بازی هستند. این بخش ها، به زنجیره ی اصلی آب گریز پلیمری، متصل هستند. پس از یونیزاسیون، زنجیره هایی که به حالت پیچه ای در آمده اند، به صورت قابل توجهی گسترده می شوند و به دفع الکترواستاتیک ایجاد شده از بارهای تولیدی، پاسخ می دهند.
پلیمرهای حساس به دما، دارای یک تعادل آب گریز- آب دوست کوچک در ساختار خود هستند و یک تغییر کوچک در دما، موجب تغییر جدید در برهمکنش های آب گریز و آب دوست میان زنجیره های پلیمری و محیط آبی می شود.
پاسخ ماکروسکوپی پلیمر، به حالت فیزیکی زنجیره ها، وابسته است (همانگونه که در جدول 1 مشاهده می شود). اگر زنجیره های ماکرومولکولی خطی و قابل حل شدن باشن، محلول به دلیل رسوب دهی در زمانی که انتقال رخ می دهد، از حالت محلول تک فاز به دو فازی تبدیل می شود.
Hoffman و همکارانش نشان دادند که در یک طراحی بسیار زیبا، عملکرد گیرنده ی آنزیمی می تواند در زمانی که این نوع از پلیمر دارای مکان های فعال است، تعدیل می شود. آنها قادر به فعال و غیر فعال کردن گیرنده ها، با استفاده از تبدیل حالت از حالت پیچه ای به حالت گسترده و بالعکس، می باشند. پلیمرهای حساس به pH و دمایی که قابلیت انحلال دارند و می توانند در شرایط فیزیولوژیکی، بر استحاله فایق آیند، را می توان به عنوان سیستم تزریقی با میزان تهاجم حداقل، مورد استفاده قرار داد. سیستم های محلول ممکن است به سهولت تزریق شوند، به هر حال، آنها به صورت درجا (in situ) رسوب دهی کنند و یا به صورت ژله تبدیل شوند و یک امپلنت یا یک چارچوب ایجاد کنند که برای سیستم های تحویل دارو (DDS) و یا کاربردهای مهندسی بافت، مناسبند.
هیدروسول های بازگشت پذیری که حالت سول ژل دارند، معمولاً بوسیله ی پلیمرهای بلوک یا گرافت مانند پلورونیک ها (Pluronics) و پلی استرهای زیست تخریب پذیر PEO (PLGA، PLLA و PCL) تشکیل شده اند. این سیستم ها، هم اکنون در بازار به عنوان محلول های تزریق شونده ی دارای میزان تهاجم مینیمم (minimally invasive injectable solutions) (با نام های تجاری BST-Gel® از شرکت BioSyntech و ReGel® از شرکت Macromed) به فروش می رسند. کوپلیمرهای بلوک و گرافت ممکن است سایر انواع انتقال ها پلیمرهای محلول را ایجاد کنند مانند ایجاد میسل و یا کلوخه ای شدن میسل ها. این رفتار، به طور نزدیکی با رفتار انتقال سل ژل بازگشت پذیر، در ارتباط است زیرا در برخی موارد، میسل ها، شکل اولیه در ژله شدن هستند.
اگر پلیمر حساس بخشی از یک شبکه ی نامحدود با پیوندعرضی را ایجاد کند، سازماندهی مجدد زنجیره ای به معنای انتقال ژله ای است که میان یک حالت منبسط شده و حالت منقبض شده، ایجاد می شود (شکل 1). تفاوت میان این دو حالت می تواند تشکیل دهنده ی نظم باشد. این رفتار برای آماده سازی DDS پالسی، بسیار جذاب است.
اصلاح سطحی با این نوع از پلیمرها، منجر به آماده سازی سطح مشترکی می شود که ممکن است رفتار متفاوتی را در پاسخ به این تغییرات کوچک نسبت به پارامترهای محیطی، ایجاد می کند. سطوح ممکن است از حالت آب گریز، به حالت آب دوست تبدیل شود و یا اگر یک غشا به صورت شیمیایی اصلاح شود، ممکن است اندازه ی تخلخل ها، تغییر کند.
از این روش عمومی، موضوعات مختلفی در این مقاله، مورد بررسی قرار می گیرد مثلا تنظیم پاسخ (گستره ی انتقال دما یا pH، نرخ تبدیل و ...). این کار با کنترل ساختار زنجیره های پلیمری، انجام می شود. برخی گزارش ها در مورد استفاده از پلی کاتیون ها برای حمل و انتقال ژن ها، نیز مورد بررسی قرار گرفته است. توجهات خاصی در مورد پلیمرهای هوشمند با تحریک دوگانه یا پلیمرهایی انجام شده است که می تواند به دو پارامتر پاسخ دهند. این مسئله به صورت همزمان انجام می شود یعنی پلیمر هم به دما و هم pH حساس است.
پلیمرهای حساس به pH: ملاحظات عمومی
پلیمرهای حساس به pH پلی الکترولیت هایی هستند که در ساختار آنها گروه های اسیدی یا بازی وجود دارد که یا پروتون می گیرند و یا آزاد می کنند. این کار در پاسخ به تغییرات ایجاد شده در pH محیط، انجام می شود. گروه های اسیدی یا بازی آویزان بر روی پلی الکترولیت ها، متحمل یونیزاسیون می شوند، مشابه با گروه های اسیدی و بازی موجود بر روی مونو اسید ها و یا مونو بازها. به هر حال، یونیزاسیون کامل بر روی پلی الکترولیت ها، مشکل تر است که علت آن، اثرات الکترواستاتیک ایجاد شده بواسطه ی سایر گروه های یونیزه شده ی جانبی، می باشد. این مسئله موجب ثابت جداسازی ظاهری (K_a) متفاوت نسبت به مونواسید ها یا مونوبازهای مربوطه، می شود.
با ایجاد یک بار در طول زنجیره ی اصلی پلیمر، دافعه ی الکترواستاتیک منجر به افزایش در حجم هیدرودینامیکی پلیمر می شود. این انتقال بین حالت پیچه ای و گسترده، تحت تأثیر شرایطی است که موجب اصلاح دافعه ی الکترواستاتیک مانند pH، استحکام یونی و نوع ضدیت ها، می شود. این انتقال از حالت منقبض به حالت منبسط، با تغییر در فشار اسمزی توصیف می شود که با خنثی شدن گونه های متحرک از بارهای شبکه ای، اعمال می شود. گستره ی pH که در آن، انتقال به صورت بازگشت پذیر انجام می شود، می تواند عموماً با دو استراتژی، تنظیم شود:
انتخاب بخش با قابلیت یونیزه شدن با یک pK_a منطبق بر گستره ی pH. بنابراین، انتخاب مناسب میان پلی اسید و یا پلی باز باید برای کاربردهای مناسب، در نظر گرفته شود.
استفاده از اجزای آب گریز در زنجیره ی اصلی پلیمر و کنترل کردن طبیعت و توزیع آنها. وقتی گروه های با قابلیت یونیزه شدن، به صورت گونه های خنثی و غیر یونیزه در آیند و نیروهای دافعه ای در داخل شبکه ی پلیمری از بین روند، برهمکنش های آب گریز، غالب می شوند. ایجاد یک جزء آب گریز بیشتر می تواند ترکیب فشرده تری را در حالت غیر باردار ایجاد کند و امکان انتقال فازی بیشتر شود. آب گریزی این پلیمرها، می تواند با کوپلیمیزاسیون مونومرهای با قابللیت یونیزه شدن آب دوست با مونومرهای آب گریزتر (با یا بدون اجزای حساس به pH مانند 2 هیدروکسی اتیل متا اکریلات، متیل متااکریلات و مالئیک انیدرید) کنترل شود.
پلیمرهای پلی اسید در pH های پایین، متورم نمی شوند. زیرا گروه های اسیدی، پروتون دار و غیر یونیزه اند. وقتی pH افزایش می یابد، یک پلیمر با بار منفی متورم می شود. رفتار عکسی برای پلیمرهای پلی باز ایجاد می شود زیرا یونیزاسیون گروه های بازی در زمان کاهش pH افزایش می یابد. مثال های نمونه وار از پلیمرهای حساس به گروه های آنیونی، عبارتند از پلیمرهای حاوی پلی (کربوکسیلیک اسید) مانند پلی (اکریلیک اسید) (PAA) یا پلی (متااکریلیک اسید) (شکل 2). یکی دیگر از انواع پلیمرهای پلی اسید، پلی سولفونوآمیدها (مشتق های p- آمینوبنزن سولفونامید) می باشند (شکل 3). این پلی اسیدهای ضعیف دارای pK_a هستند که میزان تغییر آن باریک تر است (یعنی از 3 تا 11). این میزان از pK_a به طبیعت خروج الکترونی جایگزین های نیتروژن، وابسته می باشد. یک تعداد از مثال ه ای مربوط به پلی الکترولیت های کاتیونی عبارتند از پلی (N، N- دی الکیل آمینواتیل متا اکریلات) (شکل 4)، پلی (لیسین) (PL)، پلی (اتیلن ایمید) (PEI) و کیتوسان.
وقتی زنجیره های پلیمری حساس به pH پیوند عرضی بدهند، موجب تشکیل هیدروژل می شود. رفتار این مواد نه تنها تحت تأثیر طبیعت گروه های با قابلیت یونیزاسیون، ترکیب پلیمر و میزان آب گریزی زنجیره ی اصلی پلیمر می باشند، بلکه همچنین تحت تأثیر دانسیته ی پیوند عرضی نیز می باشد. این مورد موجب تحت تأثیر قرار گرفتن نفوذپذیری مواد حل شونده می شود و موجب رهایش ترکیبات بیواکتیو می شود که برخی کاربردها دارد. علاوه بر این موارد، میزان دانسیته ی پیوند عرضی بلاتر، نفوذپذیری پایین تر، مخصوصا مواد حل شونده ی با وزن مولکولی بالا نیز تحت تأثیر قرار می گیرد.
بیشتر مواد توصیف شده در این مقاله که به محرک های خارجی پاسخ می دهند، هیدروژل های اکریلیکی هستند. در حالت متورم، هر زنجیره ی پلیمری بوسیله ی مولکول های حلال ایزوله می شوند و بنابراین، در طی فرایند ژله ای شدن، به عنوان واحد مولکولی منفرد، تحت نیروهای کششی یا برشی قرار می گیرد. بیشتر ژله های پلی الکترولیتی با افزایش میزان تورم، با کاهش مدول مواجه هستند. به هر حال، پلی (سیلامین) (شکل 5) تحت تورم سخت می شود. این مسئله به دلیل تشکیل قفل های مولکولی صلب از طریق برهمکنش های یونی، ایجاد می شود. این سیستم شامل پلیمری بر پایه ی سیلیکون است که از واحدهای متناوب N و N- دی اتیل اتیلن دی آمین و 3 و 3- دی متیلن- 3- سیلاپنتامتیلن تشکیل شده است. این مواد میکروکره های هیدروژله ای بر پایه ی این شیمی ایجاد می کنند که موجب تشکیل یک لایه ی پوسته ای بسیار پایدار در زمان تورم در محیط اسیدی، می شوند. لایه ی پوسته ای پایدار خارجی، به دلیل انرژی فعال سازی بالا برای انتقال حالت گلوله ای به میله ای در داخل لایه ی پوسته ای، توصیف می شود.

منبع مقاله :
Smart Polymers and Their Applications as Biomaterials/ M.R.Aguilar et al.